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肝素類藥品是臨床常用的抗凝血藥及溶栓藥，肝素(Heparin)及低分子量肝素(lowmolecularheparin，LMWH)等均被納入《國家基本藥物目錄》《世界組織基本藥品標準清單》[1—2]。肝素因從肝臟中發現而得名，是動物體內一種天然抗凝血物質，存在于肥大細胞中，現在主要從牛或豬的小腸黏膜、肺等組織提取。符合《中華人民共和國藥典》的肝素原料藥系自檢疫合格的豬腸黏膜提取的硫酸氨基葡萄糖鈣鹽或鈉鹽，是由不同相對分子質量的糖鏈組成的混合物，相對分子質量約8000～30000[3—4]。LMWH是以肝素為原料，采用不同的解聚方法制得的，未被完全定性的一系列復雜的寡糖混合物[5]。LMWH和肝素母體相似，相對分子質量3000～8000[6-7]。2021年肝素類產品的國內醫院銷售額高達104億元，隨著人口老齡化、心腦血管疾病等發病率不斷上升，肝素類產品的市場規模和臨床價值有望持續上升[8—9]。按照2003年國家藥品監督管理局《關于藥品注冊管理的補充規定》要求，包括肝素、LMWH及其注射劑在內的多組分生化藥，均按化藥注冊管理[10]；藥品注冊現場核查也按照化藥的相關要點核查和判斷。與傳統的化學結構明確的小分子藥物不同，肝素類藥品作為多組分生化藥，原材料來自動物組織，成分復雜，本身具有化學成分異質性及相對分子質量多分散性的特點，很難完全表征其復雜的結構特性[11—12]。另一方面，其注射給藥的不良反應一直居高不下，如2021年《國家藥品不良反應監測年度報告》所有給藥方式中注射給藥涉及的不良反應或事件報告占比高達55.3％[13]。強化肝素類藥品的生產質量管理具有重要的現實意義。本文從藥品注冊現場核查出發，整理了我國近幾年在肝素類產品注冊生產現場核查中發現的問題，分析識別出常見問題并提出改進建議，旨在為肝素類藥品注冊申請人及藥品上市許可持有人進一步提升其生產質量管理水平，并為藥品檢查員高效展開核查提供參考與借鑒，促進產品質量不斷提升。

1肝素類藥品注冊核查基本情況

本文對2018年至2021年由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織檢查的肝素類藥品進行分析，包括19個原料藥和36個規格仿制藥注射劑。核查品種涵蓋了臨床上常用的依諾肝素鈉注射液、那屈肝素鈣注射液、達肝素鈉注射液及其原料藥等。為核實動物來源的起始物料控制情況，原料藥核查過程中還對多家國內肝素粗品生產企業進行了延伸現場檢查。這4年的肝素類藥品注冊核查過程中未發現真實性問題，核查缺陷共291項，其中原料藥138項，制劑153項。按照核查缺陷對應的GMP條款出現頻次，核查缺陷分布見圖1。進一步分析發現各方面的檢查缺陷常相互交織、相互影響，例如質量控制和質量保證常與文件的制定和執行相關，確認與驗證常用與風險評估、共線評估、清潔驗證相關聯。從發現問題的角度分析，文件和記錄、質量控制和數據可靠性、確認與驗證、無菌保證等方面的問題依然比較突出。此外，原材料控制方面的問題也值得關注。

2核查常見問題分析

肝素類品種作為按化藥管理的多組分生化藥品，總體也有傳統化藥在文件和記錄管理、質量控制和數據可靠性、確認和驗證、無菌保障等方面的共性問題，但其表現形式更加多樣。同時也存在動物來源原材料源頭控制困難的個性問題。

2.1文件和記錄管理方面

文件是質量保證系統的基本要素。企業必須有內容正確的書面標準、規程及記錄等文件，以便質量管理和控制的要求、方法得以正確傳遞。記錄是指在研制、生產等活動中通過1個或多個數據記載形成的，反映相關活動執行過程與結果的憑證，也是注冊核查真實性、一致性的重要依據[14—15]。核查中常見問題如下。①制定不規范、操作性不強。如某文件中規定“制劑車間注射用水的取樣方式和取樣點見7.1.7項表6”，但該規程中實際沒有“7.1.7”項。回收溶劑、樹脂、鹽等溶劑和物料質量標準未根據驗證情況、廠家或行業標準更新。效價嫌疑異值的篩查方法為目視，但未對如何判定異值進行規定；相對分子質量及相對分子質量分布檢測采用分子排阻色譜法進行手動積分參數設置，未根據驗證數據確定或規定手動積分參數設置要求。分析方法驗證方案內容不全，如有關物質檢驗中的硫酸皮膚素與多硫酸軟骨素檢驗方法中未確認檢測限，部分項目沒有接收標準。②生產記錄未按照工藝要求設計、記錄不完整。如工藝規程規定了粗品酶解和氧化時對攪拌、靜置的時間要求，但批生產記錄中沒有相關記錄；病毒滅活驗證等樣品無取樣記錄；僅對起始原料的領料、發放進行了確認，其他物料的領料情況未納入批生產記錄；批生產指令中投料量按效價計，實際領料按重量領取，缺少兩者換算計算記錄，不利于復核等。還有檢驗記錄中未記錄檢測所使用的儀器、對照品溶液的稀釋過程，樣品處理和實際控制參數等。上述記錄的不完整，導致保證產品生產、質量控制和質量保證的活動，不便追溯或無法追溯。

2.2質量控制和數據可靠性

關鍵批次的實驗數據是評價藥品符合要求、質量可控的重要指標，其數據的可靠性直接影響到藥品優劣的判斷[15]。核查中典型問題如下。①偏差管理不到位，如工藝驗證中氫氧化鈣用量超出物料平衡范圍，在第1批中出現后，原因分析不深入導致糾偏措施不夠有效，同樣問題在第2批、第3批中又重復出現。現場檢查錄相發現車間某操作工于2018年1月17日上午，將某原料藥總混機忘記1.5h關機，未按要求如實記錄并主動報告偏差。某注射液罐裝數量為48960支，取樣110支，進入下道生產工序燈檢時，燈檢機接收的數量為48486支，有364支產品損失無記錄，而企業未對該偏差進行調查。②檢驗放行不規范，如某企業肝素鈉按照歐洲藥典的質量標準用于國內注冊產品，此標準較《中華人民共和國藥典》少了相對分子質量與相對分子質量分布、熾灼殘渣和重金屬項目，核酸檢驗限度也更寬。某樹脂按照全檢報告合格放行使用，核查發現該全檢報告書比對應質量標準少體積總交換容量。1,6-脫水衍生物等部分檢驗方法尚未完成轉移，原料等已檢驗放行。游離硫酸根等部分放行檢驗使用研發儀器，類似的共用儀器就低管理。對照品及對照品溶液超效期使用，標準品溶液、對照品溶液使用時間較長未規定有效期。③穩定性試驗管理上存在如考察產品生產后半年才開始檢驗(作為穩定性0月數據)，1個月后完成檢驗開始穩定性試驗考察，此時產品的pH值較中間產品檢驗時明顯下降，以下降后的pH值作為穩定性0月數據，進行穩定性趨勢分析。藥品穩定性試驗箱，濕度低于下限無報警提醒，且設備溫濕度記錄儀每3h打印1個數據，類似異常情況無記錄和不便追溯。長期穩定性留樣剩余產品物帳不符，檢驗剩余樣品無法追溯等。④企業未采取有效措施來確保數據可靠。如HPLC等分析儀器分級管理形同虛設，所有試驗人員均有刪除數據、更改數據、手動積分的權限；部分儀器審計追蹤未開啟或開啟不全，時間可修改；用于原料藥效價檢測放行的UV不具有審計追蹤，檢測結果僅有紙質記錄；部分凍干、離子色譜等單機版數據丟失；備份操作不規范，復制原始數據后刪除了原始數據。申報資料數據與原始記錄不一致。⑤肝素類產品的研究和質量控制中委托情況比較普遍，如抗凝等效研究、體外免疫原研究、脂質研究、基因檢查、肝素粗品制備物料檢驗等。核查發現部分企業尚未建立委托研究的管理制度，委托協議未明確數據可靠性責任，未對受托單位的質量管理和數據可靠性管理能力評估或確認的情況。此外，部分物料檢驗報告書中結果為引用廠家檢驗結果或委托檢驗的情況，但未在報告書中說明。

2.3確認和驗證方面

確認或驗證企業商業化生產條件的重要判斷依據。企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制[16]。核查常見的問題如下。①風險評估不充分。如未將中間產品質量屬性納入工藝關鍵質量屬性/關鍵工藝參數(CQA/CPP)風險評估報告，對內毒素、苯甲醇等部分質量屬性評估為非關鍵依據不充分。產品CQA及CPP評估缺乏對應性，如那屈肝素鈣中N-NO檢測項目，未將紫外光照強度作為關鍵控制參數進行控制和記錄。回收溶劑風險評估中質量回顧數據顯示超趨勢，未依據評估結果采取相應的措施確保產品的質量。缺少對應數據的整體分析和評價。②設備方面存在未結合產品確認裝載方式、板層均勻性最差點確認凍干效果等問題。未詳細規定驗證取樣具體方案，如取樣位置和方法。未對色譜工序柱壓、紫外吸光度、濃度、過柱終點進行確認。驗證報告缺少色譜柱填料材質、孔徑、質量狀況確認內容，運行確認保壓試驗、柱效檢測僅進行1次確認。未對故障轉移設備進行相應的性能確認。清潔驗證時取樣位置不具有代表性，未對不便取樣但難以清潔的位置進行取樣。③工藝驗證方面，未驗證中間產品存放時限和凍干真空度控制范圍等。具引濕性的產品，工藝驗證未覆蓋最差條件。未針對配液罐攪拌轉速、灌裝速度等參數增加額外取樣，報告中未匯總確認生產工藝參數。工藝驗證未驗證配料工序攪拌時間，檢漏真空度變更未確認。工藝驗證及動態生產批記錄中，對中間體取樣操作缺乏準確描述，且未對中間體取樣后是否充氮進行風險評估及驗證。

2.4無菌保障方面

肝素原料藥不耐高溫，制劑產品只能采用部分或者全部無菌操作工藝。生產前的狀態，過程中的人員、設備、物料、環境、操作都將對產品的質量產生影響。核查中常見的問題包括以下內容。部分肝素注射劑企業存在最終滅菌產品與非最終滅菌產品共線或含活性炭和不含活性炭生產工藝共線生產，共用設備最差條件選擇不合理。培養基模擬灌裝驗證報告內容不完整，無灌裝后培養基14d培養記錄。培養基無菌灌裝模擬試驗中灌裝量為0.5ml，未考慮新引入產品的規格，也未進行相關風險評估。部分企業無菌操作不規范，如裝配過程中操作員多次開門，并接觸到限制進入屏障系統(restrictedaccessbarriersystems，RABS)門內表面，未在裝配結束后及時消毒。操作員多次出現觸摸雙層呼吸袋外層和開門操作后，手部未消毒進行灌裝設備的裝配。灌裝操作過程中，人員動作較快，裝配遺留的呼吸袋等垃圾未及時清理。環境監測限度和監測不合理，如BMS系統實際設置的報警限與文件規定A級懸浮粒子警戒限不符，高于文件要求，且沉降菌、浮游菌偏差管理數據采用平均值法，未規定單點監測標準。滅菌后容器具取出期間未動態監測A級環境的懸浮粒子、沉降菌，無菌裝配期間未動態監測A級環境的沉降菌。此外，還有洗瓶用注射用水的回收水未制定監控標準，也無驗證數據支持回收水是否符合純化水標準，C級區工器具滅菌后效期規定缺少驗證數據支持等情況。

2.5動物來源的原材料控制

肝素類藥品的原材料為檢疫合格的健康豬小腸。目前僅幾家企業將小腸至肝素粗品的生產納入到原料藥生產工藝中，絕大多數肝素藥品生產企業以外購起始物料(如肝素粗品、肝素離子交換后樹脂)來生產原料藥。為保證原材料供應，起始物料來源常常有幾十家，部分還涉及國外供應商，數量多、情況復雜。現場核查發現藥品生產企業或多或少都存在供應鏈管理不足和供應商管理人員未能有效履職的情況。常見問題如下。未監督肝素粗品供應商按協議要求進行工藝驗證、清潔驗證，驗證批量、批次應符合協議要求。未關注肝素粗品供應商的變更情況以保障產品質量的持續穩定，如某供應商于2020年變更了陰離子交換樹脂的生產商；新增小腸供應商，儲運方式和時長發生變化，未進行再評估或驗證；某供應商生產批量增加了2.6倍。供應商文件規定不合理、缺少依據或者實際控制與文件規定不符，如按規程清洗后設備中有明顯殘留；重復回收使用的乙醇、樹脂的使用效期缺乏依據；蛋白酶粉等物料質量標準規定應進行全檢，實際每批到貨僅進行鑒別檢驗，其他檢驗項目每年委托全檢1次。供應商未將原材料來自健康合格豬小腸的證明性材料納入粗品肝素的放行記錄。豬小腸運輸、保存條件及時限管理缺少依據，儲運過程缺少溫度監控，缺少運輸、交接、入廠接收檢查情況的追溯性記錄。

3探討與建議

2020年7月1日生效的《藥品管理辦法》，將“逢審必查”的核查模式調整為基于風險開展核查，以后企業接受注冊現場檢查的頻次將明顯減少，良好的質量管理及既往接受檢查記錄，將幫助企業更快地將產品推向市場。此外，藥品注冊核查不是全體系的GMP檢查，其主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件等[17]。因此，本文中歸納的注冊核查中常見問題，不一定是藥品生產管理的常見問題。希望相關藥品申請人或生產企業，可以借此了解肝素類產品接受注冊核查的現狀，從中吸取經驗，在產品研制、生產中少走彎路，查漏補缺完善質量管理體系。肝素作為多組分生化藥品，其動物來源的原材料是全生命周期管理的基礎和難點之一。源頭多、情況復雜，生產商不受GMP規范直接約束，管理水平參差不齊。建議注冊肝素藥品申請人或生產企業：①與供應商明確質量管理責任，要求供應商參照生化藥品附錄管理。②定期現場審計，關注質量協議和文件中約定的事項是否嚴格落實，關注影響產品質量的變更，監督問題整改到位；對于檢驗和管理不足的企業，要有針對性的培訓和指導，使其能持續生產出符合要求的產品。③嚴格每批物料的入廠檢驗與放行使用，確保符合質量要求。④新增供應商應嚴格把關，按程序評估、驗證、穩定性考察等，完成整個程序再將其納入合格供應商名單中。在藥品注冊現場核查中，檢查員可以根據檢查資料，結合本文常見問題及探討，高效識別出核查關鍵點，有針對性的開展現場核查，進一步提升檢查實效。

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作者:胡小娟 單位:國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心